De zoektocht naar een oplossing voor veroudering

Als je ouder wordt, worden je cellen ook ouder. Wat als we dat proces terug kunnen draaien? Dat is het ultieme doel van wetenschappers die ouderdomsziektes willen genezen.

Als iemand oud wordt en sterft, vinden we dat heel normaal. Iedereen wordt oud, veel mensen worden zwak en ziek, en uiteindelijk gaan we allemaal dood. Het is naar als iemand last krijgt van een ouderdomsziekte, maar het hoort nu eenmaal bij oud worden, nietwaar?

Sommige onderzoekers denken dat de mens kerngezond 120 kan worden. Andere denken dat de mens zonder problemen honderden jaren oud kan worden.

Wetenschappers die onderzoek doen naar veroudering vinden van niet. Volgens hen zit ouderdom in je cellen. Hoe ouder je wordt, hoe ouder je cellen worden, en hoe meer kans je hebt op ouderdomsziektes. Als onderzoekers een manier vinden om dat proces terug te draaien, is het resultaat een medicijn tegen een hele reeks ouderdomsziektes, van artrose tot Alzheimer en van kanker tot de afbraak van spieren.

Is het doel dan om de levensduur van de mens op te rekken, of is het doel om tot één dag voor je dood nog kerngezond te zijn? De wereld van het ouderdomsonderzoek is wat dat betreft in tweeën gespleten.

Sommige onderzoekers denken dat er een grens is aan hoe oud mensen kunnen worden. Het valt hen op dat de maximale leeftijd van de mens de afgelopen jaren niet is gestegen, ondanks dat veel minder mensen op een jongere leeftijd sterven. Volgens hen kan de mens maximaal een jaar of 120 worden, maar dan wel gezond, zonder ouderdomsziektes.

Andere onderzoekers denken dat er helemaal geen grens is aan de leeftijd die een mens kan bereiken. Zij zien ouderdom als een ziekte, die in zijn geheel genezen kan worden zolang we onze cellen maar blijven vernieuwen. Als het aan hen ligt, wordt de mens met gemak 1000 jaar oud.

Wat kunnen we op dit gebied van de wetenschap verwachten? Wat betekent dit voor ons?

Ouderdom zit in je cellen

Dementie, hartaanvallen, beroertes, Alzheimer, artrose, artherosclerose, staar, Parkinson, broosheid en bepaalde soorten kanker zijn allemaal ouderdomsziektes. Wetenschappers zoeken naar de oorzaak van die ziektes in onze cellen en in ons DNA.

Onze cellen verouderen door verschillende processen in de cel. Die processen worden veroorzaakt door chronische DNA-schade. DNA-schade is precies wat het woord suggereert: schade aan je DNA. Er zitten bijvoorbeeld breuken in de DNA-strengen, de strengen zitten in elkaar of er zitten zuurstofradicalen op het DNA die schade veroorzaken.

Regelmatig sporten helpt om DNA-schade te repareren.

DNA-schade loop je op gedurende je leven, bijvoorbeeld door UV-straling van de zon, maar ook door eten en drinken. De afgelopen vijftig jaar richtte ouderdomsonderzoek zich daarom op alles dat met voeding te maken heeft. Intussen is bewezen dat eten DNA-schade oplevert en dat je minder schade oploopt als je minder eet. Maar, dan moet je zo weinig eten, dat je constant honger lijdt. Gelukkig kunnen je cellen DNA-schade ook weer repareren. Ook zijn wetenschappers het erover eens dat sporten helpt om DNA-schade beter te repareren.

Het effect van voeding en sporten op DNA-schade is al heel lang bekend, en daarom lopen er al klinische studies naar iets dat we voedingsmimetics noemen. Het idee daarvan is dat je op een normale manier eet, terwijl je lichaam op molecuulniveau denkt dat er geen eten is. De stoffen Rapamycine en Metformine lijken op die manier het leven van muizen te verlengen en ouderdom tegen te gaan, maar het is nog onduidelijk of dat in mensen ook zo werkt.

Allebei de stoffen hebben bijwerkingen. Daarom richten de meeste studies zich op mensen die deze medicijnen al gebruiken, bij Metformine bijvoorbeeld omdat ze diabetes hebben. Dat soort onderzoek heeft tot nu toe wisselvallige en onduidelijke uitkomsten. Bovendien is het lastig om financiering te krijgen voor onderzoek met Metformine: omdat Metformine een bestaand medicijn is, kunnen er geen nieuwe patenten aangevraagd worden. Investeerders verdienen hun geld niet terug.

Het missen van eiwitten die DNA-schade repareren leidt tot een snellere veroudering, maar het tegenovergestelde is nog niet bewezen. Het is tot nu toe niemand gelukt om de reparatie van DNA-schade in proefdieren te verbeteren, zodat ze langer leven. Wel bewijzen proefjes met cellen in bakjes en op kleine proefdieren, van microscopische worpjes tot muizen, dat DNA-schade iets met ouderdom te maken heeft. Daarom richten de meeste onderzoekers die ouderdom willen genezen zich op het terugdraaien van DNA-schade.

Senescente cellen

Hoe komen we aan DNA-schade? “Schade loop je op door te leven”, zegt Peter de Keizer, moleculair bioloog op het UMC Utrecht. “Denk aan de zon, maar ook aan eten, alcohol, vet – die zorgen allemaal op verschillende manieren voor schade aan je DNA.” Als er veel schade is, kan een cel senescent worden.

Normaal gesproken gaat een oude cel met veel schade dood, maar een senescente cel doet dat niet. Iedere cel kan senescent worden, of het nu een huidcel, een levercel of een haarcel is. De cel staat als het ware in een sluimerstand en kan niet meer delen. Op zich is dat geen probleem: de cel blijft zitten waar hij zit en functioneert nog prima. “De meeste senescente cellen hebben nog een groot deel van hun functie, dus dat is niet het probleem. Het probleem is dat zo’n cel meer dan vijfhonderd verschillende soorten stoffen uitscheidt die zorgen voor ruis in hun omgeving”, legt De Keizer uit. Cellen naast de senescente cellen kunnen zich niet meer delen. Daarom wordt schade in hun naaste omgeving niet meer gerepareerd.

De Keizer legt uit: “Stel je neemt een lever. Je kunt een heel groot deel van de lever wegsnijden, en dan groeit hij weer terug. Dat is een grappige eigenschap van de lever. Maar een oude lever kan dat minder goed. We denken dat dit komt omdat daar heel veel senescente cellen in zitten. Die senescente cellen houden de andere cellen, die normaal gesproken nieuwe levercellen zouden maken, in een soort arrest. Ze seinen naar de stamcellen in hun omgeving: stamcel blijven, geen nieuwe levercel worden! De lever wordt dus niet gerepareerd.”

Uitgelicht door de redactie

Economie
Je geld of je leven?

Maatschappijwetenschap
Politie, burgers en technologie-ontwikkelaars in gesprek over de toekomst van de stad

Informatica
De gigantische logistieke operatie van het coronavaccin

Wie ouder wordt, heeft overal in zijn lijf kleine hotspots vol met senescente cellen, die weefselvernieuwing tegengaan. Als je ouder bent en veel senescente cellen hebt, worden de cellen in beschadigde delen van je lichaam dus niet meer aangevuld. Dat levert problemen op bij het ouder worden.

Onderzoek tegen ouderdom

De Keizer werkt aan stoffen die senescente cellen doodmaken. In muizen had één van de stoffen succes: oude muizen zagen er na de behandeling jonger uit. Zij hadden meer haargroei, waren fitter en hadden een betere nierfunctie dan muizen die de behandeling niet kregen. “We gebruiken de botte bijl: een cel die beschadigd is halen we weg, en dan hopen we dat stamcellen weer nieuwe cellen gaan maken. En dat lijkt te gebeuren.”

Het middel wordt nog niet getest op mensen. Om dat te gaan doen, moet De Keizer er eerst voor zorgen dat het middel zo veel mogelijk de senescente cellen doodmaakt, en zo min mogelijk gezonde cellen. “Het werkt al best goed, anders hadden we de muizenproeven niet kunnen uitvoeren, maar om onderzoek te kunnen doen in mensen moet het nog beter zijn”, zegt De Keizer. “Mensen hebben altijd de neiging iets te veel van het middel te nemen. Als je teveel van het middel neemt en je sloopt cellen in je lijf, gaat dat vroeg of laat verkeerd.”

Het kostte De Keizer twee jaar om het middel specifieker te maken voor verschillende soorten senescente cellen. Hij test nu in muizen hoe hoog de dosis van het meest veelbelovende middel moet worden, en aan de hand van die data wil hij studies tegen chronische ziekten bij mensen starten, waaronder kanker. “Dat gebeurt hopelijk in 2022, misschien in 2023”, zegt hij.

De biologische klok terugzetten

Je kalenderleeftijd en de leeftijd op je biologische klok kunnen een paar jaar van elkaar verschillen.
Pixabay, valentinsimon0 via CC0

Er loopt dus een heleboel onderzoek om senescente cellen en DNA-schade tegen te gaan, maar daarnaast is er in de wetenschappelijke wereld ook aandacht voor een andere ontdekking op het gebied van ouderdom.

In 2011 ontdekte de Duits-Amerikaanse onderzoeker Steve Horvath dat oudere mensen meer methylgroepen op hun DNA hebben zitten. Of dit DNA-aanhangsel een gevolg of een oorzaak van veroudering is, weten we niet precies. We kunnen iemands biologische leeftijd aflezen aan de methylgroepen op het DNA. Je kalenderleeftijd kan 30 jaar zijn, maar je biologische leeftijd kan daar twee jaar boven of onder liggen, op basis van de methyleringen. Deze ontdekking kreeg de naam ‘de Horvathklok’.

Die klok van Horvath kunnen we terugzetten. De Japanse onderzoeker Shinya Yamanaka ontdekte vier stoffen die cellen tijdelijk herprogrammeren naar stamcellen. In 2012 ontving hij de Nobelprijs voor zijn werk. Een paar jaar later, in 2016, ontdekte een groep wetenschappers dat het tijdelijk aanzetten van die stamceleigenschappen gunstige effecten heeft op veroudering bij muizen. Hun oude cellen krijgen de leeftijd van de cellen van een embryo. Op die manier wordt de biologische klok teruggedraaid. De hoeveelheid methylgroepen die aan het DNA kleven, wordt weer op nul gezet. Dat is gunstig: die stamcel kan tenslotte nieuwe jonge cellen maken, iets waar oude mensen moeite mee hebben. Schade wordt gerepareerd met nieuwe, jonge cellen.

Onderzoek naar de Yamanaka-factoren is gaande in zowel bakjes met cellen als in muizen. De Keizer volgt het onderzoek nauwlettend. “Er is nog niet zo veel over gepubliceerd, maar de bevindingen zijn veelbelovend”, zegt hij. “Stel je voor dat je bij een oud persoon tijdelijk die factoren aan zet, en zijn cellen op die manier verjongt. Dat is wel heel aantrekkelijk voor mensen met chronische ziekten.”

Heb je even zestig jaar?

Onderzoek naar ouderdom bij mensen duurt lang en is moeilijk te financieren.

Onderzoek doen naar ouderdom in mensen is ontzettend lastig. Er zijn tenslotte een heleboel factoren die invloed hebben op veroudering, op DNA-schade en methylering van je DNA. Bovendien duurt het lang voordat je de resultaten van een ingreep kunt meten. De Keizer: “Eigenlijk zijn er niet echt klinische studies mogelijk voor veroudering. Wat ga je dan bestuderen? Ga je onderzoek doen bij iemand van 80 en kijken of die 140 wordt? Heb je even zestig jaar?”

Toch worden er wel klinische studies uitgevoerd. DNA-schade ontstaat immers niet alleen naarmate we ouder worden, ook bij een heleboel ziektes speelt het een rol. Verouderingsonderzoekers komen daarom al snel bij patiënten uit.

“Chemotherapie veroorzaakt ook schade aan je DNA”, vertelt De Keizer. “Als je kanker hebt, bijvoorbeeld een hersentumor, borst- of darmkanker, zien we dat cellen die de behandeling overleven niet alleen resistent worden tegen de behandeling, maar vaak ook allemaal schade opbouwen en senescente eigenschappen krijgen.” De Keizer werkt met zijn bedrijf, Cleara Biotech, aan een behandeling om de senescence bij kankerpatiënten en chronisch zieken uit de weg te ruimen. “Ik denk aan een serie behandelingen die we afwisselen: je krijgt eerst chemotherapie, dan ontstaan er senescente cellen, en dan geven wij anti-senescencetherapie. En dat herhalen we. Of dit werkt bij mensen, moet nog blijken.”

Niet alleen De Keizer, maar ook veel andere wetenschappers richten zich op ziektes en andere behandelingen waar DNA-schade bij ontstaat. Van onderzoek doen naar veroudering in gezonde mensen is voorlopig geen sprake.

Wat betekent dit voor ons?

Hoewel ouderdomsonderzoek vaak onder een andere noemer uitgevoerd wordt, lopen er een heleboel studies naar verschillende manieren om ouderdom tegen te gaan. Wat levert dat op, en hoe lang duurt het nog? Pakken we DNA-schade aan in de toekomst, focussen we ons op het resetten van cellen, of komt er toch een doorbraak in de voedingsmimetics?

“Het ene sluit het andere niet uit, en dat betekent dat er op meerdere manieren een winst te behalen valt”, stelt De Keizer. “Zorg dat je niet teveel schade oploopt door niet te veel te eten; sport genoeg zodat je meer schade repareert; en in de toekomst kun je misschien je senescente cellen weg laten halen en de Yamanaka-factoren aanzetten.”

Hebben we binnen vijftig jaar een behandeling tegen ouderdom? “Veel sneller dan dat”, antwoordt De Keizer resoluut. “Daar ben ik van overtuigd. Hoe die behandeling er precies uitziet, dat kan nog alle kanten op. Er is heel veel onderzoek gedaan in muizen, en voor sommige stoffen zijn al klinische studies gestart.”

“Ik denk dat er binnen tien jaar een middel is waarmee we senescence kunnen terugdraaien in mensen. En er zijn nu al veel klinische studies naar voedingsmimetics. Dat gaat binnen tien jaar heus wel een middel opleveren, en daarna zullen we de stoffen weer verbeteren.” Onderzoek naar de Yamanaka-factoren is volgens De Keizer iets voor later in de toekomst. “Dat zal nog wel langer duren.”

Toch is het de vraag of we dan ook meteen 120 jaar worden. De Keizer denkt wel dat er een grens is aan onze levensspan. Tijdens onderzoek waarbij senescente cellen bij muizen weggehaald werden, steeg de gemiddelde leeftijd van de muizen met 25 procent, maar de maximale leeftijd nauwelijks. Minder muizen stierven op een jongere leeftijd, maar de oudste muizen werden niet ouder dan muizen die de behandeling niet kregen. Uit onderzoek van de Nederlandse wetenschapper Jan Vijg blijkt dat dat bij mensen ook zo is. “De oudste mens ooit is 122 geworden, en zij stierf in 1997. De oudste mens nu is 117, dus de maximale leeftijd lijkt zelfs iets omlaag te gaan”, zegt De Keizer.

Als het onderzoekers lukt om dezelfde resultaten bij mensen te behalen, is de verwachting dat mensen gemiddeld ouder worden, maar niet veel ouder dan 120. “Uiteraard kan het zo zijn dat we ooit over de 120 heen gaan, maar daar zien we nu in proefdieren nog geen bewijs voor”, zegt De Keizer. “Het blijft een glazen bol, maar we kunnen de gezondheid van oude muizen inmiddels flink verbeteren. En dat ziet er voor ons wel veelbelovend uit.”

Als ouderdomsonderzoek succesvol is, zijn mensen in de nabije toekomst kerngezond op hun oude dag.

Bronnen

Dit artikel is een publicatie van NEMO Kennislink, en hoort bij de thema's Ziekten genezen en Ziekten voorkomen op Biotechnologie.nl.
© NEMO Kennislink, sommige rechten voorbehouden