Levensreddende varkens

Duits lab maakt dierenorganen geschikt voor mensen
Om het tekort aan orgaandonoren op te lossen passen onderzoekers in Duitsland het DNA van varkens zo aan dat hun organen geschikt zijn voor mensen. NEMO Kennislink ging op bezoek bij de varkens die wellicht binnen een paar jaar mensenlevens kunnen redden.

Een muziekfestival, een antimateriefabriek, of in de dierentuin; Wetenschappelijk onderzoek vindt op de meest uiteenlopende en bijzondere plekken plaats. NEMO Kennislink gaat in deze reeks op bezoek bij bijzonder onderzoek op bijzondere plekken.

Verspreid over een weids landschap ten noorden van München staan enkele gebouwen, met stallen, hooibalen en een oude binnenplaats. Er loopt een landelijke weg langs, waarop amper verkeer rijdt. Het Center for Innovative Medical Models van de Ludwig-Maximilians-Universität ziet er van de buitenkant uit als een oude boerderij. Maar de grote hoeveelheid auto’s op de parkeerplaats verraadt dat er nu iets anders gebeurt.

“Doe je het hek achter je dicht?” vraagt dierenarts en onderzoeker Barbara Kessler als ik achter haar aanloop naar het achterste gedeelte van het terrein. “We willen niet dat er wilde zwijnen binnenkomen.” Ze opent een witte deur en we lopen een wat nieuwer gebouw binnen. Onze jassen, sieraden en tassen laten we in de hal achter. “Zet je schoenen daar maar neer en spuit je handen en voeten goed in met desinfectant.” Ze overhandigt me een plantenspuit gevuld met alcohol die mijn bacteriën moet doden. “Ik zal eerst door de sluis gaan en roep je als ik klaar ben.”

Varkensnier niet afgestoten

Amerikaanse chirurgen hebben voor het eerst de nier van een genetisch aangepast varken succesvol aan een menselijk lichaam gekoppeld. Het ging om een hersendode patiënt.

De operatie is in september uitgevoerd door het NYC Langone Transplant Institute, zo bericht USA Today. De nier is daarbij vastgemaakt aan bloedvaten in het bovenbeen van de patïent, die aan de beademing lag. Dankzij de aanpassing in het DNA van het varken is het orgaan niet direct afgestoten door het immuunsysteem van de ontvanger. De nier begon vrijwel meteen normaal te functioneren en is 54 uur gemonitord. Dat zegt nog niets over de afstoting en functie op langere termijn. Transplantatiechirurg Cyril Moers van het UMC Groningen noemt de operatie dan ook “moedig, maar geen doorbraak”.

Vijf minuten later betreed ik zelf de badkamer in de sluis. Ik zeep me goed in met douchegel en was mijn haren twee keer met shampoo, precies zoals Kessler me heeft gevraagd. Als ik droog ben, pak ik een setje wegwerpondergoed uit een zak. Uit een locker haal ik een wijnrode polo, een zwarte broek en een paar sportsokken. Buiten de kleedkamer stap ik in een paar zwarte crocs, waarna Kessler me voorgaat door een gang naar de laarzenkamer. Daar verruilen we onze crocs voor kniehoge rubberlaarzen.

Bijzondere binnenkant

Al deze maatregelen nemen we voor de bewoners van dit gebouw: varkens. Om haar komst aan te kondigen fluit Kessler voordat ze een van de deuren van de lange gang achter de laarzenkamer opent. De geur is onmiskenbaar. “Ik ruik het al niet echt meer”, zegt Kessler. “Maar ik draag mijn haar niet voor niets gemillimeterd. Je moet heel goed wassen om die varkenslucht uit je haren te krijgen.”

Wie het varkenslab in wil, moet grondig wassen voordat hij/zij naar binnen gaat.

We staan in een stal met verschillende hokken. In elk hok liggen enkele varkens. Aan de buitenkant is niets bijzonders aan ze te zien; sommige zijn alleen net wat kleiner dan normaal. “Bezoekers verwachten soms dat ze andere kleuren hebben, of vijf oren en zeven poten. Ze zijn bijna teleurgesteld als ze zien hoe normaal de varkens zijn.”

Toch zijn ze bijzonder: niet aan de buitenkant, maar aan de binnenkant. Bij veel dieren zijn enkele genetische aanpassingen gedaan, waardoor de kans groter wordt dat een mensenlichaam de varkensorganen niet zal afstoten. De onderzoekers hopen binnen nu en een paar jaar het hart van een van hun varkens naar een menselijke patiënt te transplanteren.

Gestoord idee

Eind 2020 stonden er 1115 patiënten voor een hart op de wachtlijst van Eurotransplant, de organisatie die voor acht Europese landen matches zoekt tussen donoren en patiënten. Slechts voor 586 patiënten werd een match gevonden. Het is al langer mogelijk om hartkleppen van varkens naar mensen te transplanteren, maar een werkend orgaan lukt nog niet, onder meer vanwege de grote kans op afstoting. De hoop van onderzoekers als Kessler is dat genetisch aangepaste dieren in de toekomst helpen het orgaantekort op te lossen.

“Wereldwijd werken ongeveer twintig groepen aan deze vorm van xenotransplantatie”, legt hoogleraar biotechnologie Eckhard Wolf me uit in zijn werkkamer in een van de andere gebouwen op het terrein. Het onderzoek is niet in alle landen welkom; in Nederland bijvoorbeeld is het verboden. “Ongeveer twintig jaar geleden wees cardiothoracaal chirurg Bruno Reichart me op het tekort aan donororganen”, vertelt Wolf, die directeur is van het lab. “Hij vroeg me om dierlijke organen geschikt te maken voor mensen.” Varkens leken hem een logische keuze, omdat ze ongeveer even groot zijn als mensen en anatomische en fysiologisch sterk op ons lijken. “Ik vond het een gestoord idee, maar wilde het wel proberen. Inmiddels is het relatief makkelijk.”

De varkens zijn nieuwsgierig en komen meteen kijken als we naar binnen gaan.

Genetisch knippen en plakken

Dat komt door de komst van ‘genetisch schaartje’ CRISPR-Cas, waarmee onderzoekers veranderingen in DNA kunnen aanbrengen. “Als je een varkenshart naar een mens zou transplanteren, wordt het onmiddellijk afgestoten”, vertelt Wolf. Dat komt doordat het menselijk afweersysteem automatisch in werking treedt op het moment dat het lichaamsvreemde cellen tegenkomt. Met behulp van een drietal genetische aanpassingen (zie kader ‘Drie genetische aanpassingen’ hieronder) gaan de Duitse onderzoekers acute afstoting tegen.

Drie genetische aanpassingen

Ieder mens heeft antistoffen die zogeheten galactose-alfa-1,3-galactose-suikergroepen aanvallen, ook wel alfa-Gal-suikers genoemd. Die suikers zitten op het oppervlak van varkenscellen. Zodra de menselijke antistoffen in contact komen met de varkenssuikers, vernietigt het lichaam de varkenscellen. De suikers worden gemaakt door het enzym alfa-1,3-galactosyltransferase. “Wij hebben bij onze varkens het gen uitgeschakeld dat voor dit enzym codeert, waardoor de suikers niet meer op de varkenscellen komen.”

Maar met één genetische aanpassing zijn ze er nog niet. “We hebben daarnaast het DNA van de varkens zo veranderd dat de varkenscellen het menselijke eiwit CD46 aanmaken.” CD46 is een eiwit van het immuunsysteem dat ervoor zorgt dat dit niet op hol slaat en een auto-immuunreactie ontwikkelt. “Hierdoor werkt het als een soort remmer”, legt Wolf uit. “Met deze twee aanpassingen voorkom je acute afstoting.”

Als je een varkenshart naar een mens transplanteert, gaat het bloed stollen, omdat niet-menselijk bloed in menselijke bloedvaten terechtkomt. "Daarom is de derde aanpassing dat deze varkens het menselijke eiwit thrombomoduline produceren, dat ongewenste bloedstolling remt.”

Volgens Wolf is het niet nodig om nog meer aanpassingen te doen. Andere bedrijven en instituten doen dat wel. Zo heeft het Amerikaanse eGenesis inmiddels meer dan tien veranderingen aangebracht in het varkens-DNA. “De autoriteiten zullen, als we de stap naar de mens willen zetten, eisen dat van elke DNA-aanpassing precies bekend is welke bijdrage die levert. Hoe meer aanpassingen je doet, hoe moeilijker dat wordt. Wij zijn daarom voorstander van zo min mogelijk aanpassingen.”

Uitgelicht door de redactie

Geneeskunde
Muziek als medicijn

Geneeskunde
Vijf vragen over corona bij kinderen

Cultuurwetenschappen
‘Het dominante verhaal over slavernij heeft weinig te maken met de feiten’

Niet zo’n efficiënt proces

De genetische aanpassingen brengen de onderzoekers niet in levende dieren aan, maar in losse cellen in het lab. Wolf: “Zo kunnen we al in het lab kijken of alle veranderingen gelukt zijn en of CRISPR-Cas geen extra knip heeft gemaakt.” Als een cel de juiste genetische aanpassingen heeft, plaatsen de onderzoekers de kern van de aangepaste cel in een eicel van een varken waar ze de kern uit hebben gehaald. Die eicel plaatsen ze vervolgens in de varkensbaarmoeder. “Een voordeel van varkens is dat ze vruchtbaar zijn, een korte draagtijd van 115 dagen hebben en veel jongen in één keer krijgen. Als we eenmaal de juiste cellen hebben, kunnen we relatief makkelijk voor aangepaste nakomelingen zorgen.”

Toch komt daar veel werk bij kijken. De kans dat uit zo’n aangepaste eicel een babyvarken wordt geboren, is één tot vijf procent. “Het is niet zo’n efficiënt proces”, zegt Wolf. De afgelopen jaren hebben de onderzoekers rond de vijftigduizend keer een eicel in een baarmoeder geplaatst. Inmiddels zijn er een paar honderd varkentjes op die manier geboren. Als het lukt, dan heeft het dier de genetische aanpassingen in al zijn lichaamscellen.

Groeiend hart

Deze mini varkentjes zijn vijf dagen oud. Het is een klein ras, voor ander onderzoek dan het onderzoek dat in dit artikel besproken wordt.

In 2018 werden de harten van veertien genetisch gemanipuleerde jonge varkens uit München naar bavianen getransplanteerd. De eerste vijf apen stierven binnen een maand; vier daarvan zelfs binnen enkele dagen. Chirurg Reichart, die de transplantatie deed, besloot daarop de harten aan een perfusiemachine te koppelen voordat ze naar de baviaan gingen. De machine doorspoelt het hart met zuurstof en voedingsstoffen. Toch stierven de drie volgende bavianen ook kort na de operatie: na 18, 27 en 40 dagen. Alleen de dieren die daarnaast ook nog immunosuppressiva via een infuus kregen, leefden langer, is te lezen in de publicatie in Nature. Na 182 en 195 dagen kregen ze een spuitje. “We wilden het infuus er niet langer inhouden, want de dieren leden eronder. Bovendien was al duidelijk dat het hart gezond bleef.”

Het experiment gold als een absolute doorbraak in het xenotransplantatieonderzoek. Maar er waren ook dingen die misgingen. Zo hadden de onderzoekers niet voorzien dat de donorharten door zouden blijven groeien in de bavianen. De wetenschappers gebruikten jonge varkens voor hun experiment, zodat de harten in de borstkas van een baviaan zouden passen. Alleen groeiden de organen in de aap door. In sommige gevallen leidde dit tot de dood. Daarop besloot Wolf nog één extra genetische verandering door te voeren. “Kijk, deze varkens zijn iets kleiner en dikker”, zegt Kessler als we in een grote ruimte met veel stallen zijn. “Bij deze varkens hebben we het gen uitgeschakeld dat codeert voor de groeihormoonreceptor.”

Kessler pakt een draagbaar echo-apparaatje om te kijken of twee van de vrouwtjes zwanger zijn. 28 dagen geleden hebben ze genetisch aangepaste eicellen in hun baarmoeders gekregen. “Dit is de eerste plus op mijn lijstje. Ze is zwanger.” De varkens hebben nummers, geen namen. “Als we ze een echte naam zouden geven, worden het persoonlijkheden en gaan we ons te veel aan hen hechten. Het is makkelijker om varken 10625 in te laten slapen dan Fritzi. Het is onvermijdelijk dat ze een spuitje krijgen; we hebben helaas geen plek voor gepensioneerde varkens.”

Barbara Kessler geeft de varkens geen naam omdat ze wil voorkomen dat ze een band met ze krijgt.

Die kleine harten zijn voor volwassenen mensen niet nodig – in hun borstkas past het hart van een normaal volwassen varken – maar voor kinderen met een aangeboren hartafwijking wel. “En zij zullen een belangrijke doelgroep vormen", legt Wolf uit. "Er zijn voor hen maar weinig donororganen beschikbaar en met een nieuw hart hebben ze een heel leven voor zich.”

Virussen

Om de stap naar mensen te zetten is nóg betere hygiëne vereist. Nu al is alles wat de stallen binnenkomt grondig gereinigd, van voedsel en speelmateriaal tot de verzorgers. “Maar we hebben bijvoorbeeld nog geen gefilterde lucht. Als we de stap naar mensen zetten, moeten de varkens naar een Designated Pathogen Free-unit, waar ze zogeheten HEPA-filters hebben en een nog hogere hygiënestandaard. We hebben al contact met een bedrijf waar onze varkens heen kunnen.” Dit alles is niet alleen om te voorkomen dat de varkens ziek worden, maar ook om te voorkomen dat virussen of andere ziekteverwekkers patiënten besmetten.

Barbara Kessler onderzoekt of dit vrouwtje zwanger is.
Anne van Kessel

Gevaar van binnenuit

Het gevaar kan niet alleen van buitenaf komen. Lang werd gewezen op het gevaar van PERVs, porcine endogenous retroviruses, virussen die opgeslagen liggen in het genoom van varkens. De angst was dat deze virussen bij een transplantatie de nieuwe gastheer konden besmetten. Maar Wolf is hier niet zo bang voor. “Tot nu toe zijn er wereldwijd in experimenten nog geen besmettingen opgetreden.” Om het zekere voor het onzekere te nemen werken de Duitsers sinds kort met Auckland island pigs, een kleiner langharig varkensras dat minder PERVs bij zich draagt. “Bijkomend voordeel is dat ze kleiner zijn en het dus niet nodig is om de groeihormoonreceptor uit te schakelen als je de organen voor kinderen wil gebruiken.”

De stap naar mensen

De belangrijkste voorbereidingen zijn getroffen. De grote vraag is wanneer de wetenschappers de stap naar mensen gaan zetten. “Twintig jaar geleden heeft de internationale vereniging voor hart- en longtransplantatie gezegd dat als in tien opeenvolgende experimenten bij bavianen zes van hen meer dan drie maanden overleven, we de stap naar mensen mogen zetten”, vertelt Wolf. “Inmiddels zijn we bijna op dat punt.”

Het Duitse onderzoekslab ziet er van de buitenkant uit als een oude boerderij.

Wolf en Reichart verwachten binnen nu en drie jaar de eerste varkensharten naar mensen te transplanteren. Wolf: “Ik kan me voorstellen dat die harten naar relatief oude mensen gaan die een heel lage kans hebben op een donorhart. Mocht het eerste varkenshart niet voldoende werken, dan kunnen we het nogmaals met een ander varkenshart proberen. Dat gaat relatief makkelijk.” Deze patiënten zullen onderdeel zijn van een wetenschappelijke studie en nauwlettend door artsen in de gaten worden gehouden. Pas als die studie ook goed verloopt, kunnen varkensharten voor alle patiënten beschikbaar komen. Volgend jaar staan er eerst nog een paar bavianenexperimenten gepland met de kleine harten. “We willen heel zeker zijn dat we er klaar voor zijn. Als we nu een fout maken, kan dat het hele onderzoeksveld voor tien jaar platleggen.”

Als ik bijna alle stallen heb gezien, zeg ik Kessler gedag. Ik haal mijn laarzen door een soort wasstraat met twee enorme roterende borstels, trek de crocs weer aan, en ga terug naar de sluis waar ik mijn eigen kleren weer aandoe. Terug in mijn auto heb ik het gevoel dat mijn haar nog steeds naar varken ruikt, ondanks vijf keer wassen.

Dit artikel is een publicatie van NEMO Kennislink, en hoort bij het thema Ziekten genezen op Biotechnologie.nl.
© NEMO Kennislink, sommige rechten voorbehouden