Muisjes geboren uit twee vaders

Voor het eerst zijn er muizen geboren uit twee vaders. Deze leefden maximaal 48 uur, wat nog verbazingwekkend lang is. Daarnaast lukte het ook om muisjes uit twee moeders te krijgen. Deze waren zo gezond dat deze muisjes zelf weer kinderen kregen.

Het is verleidelijk om te denken dat hiermee een oplossing geboren is voor homostellen die een kindje willen, maar dat ligt toch anders. Hoewel er enkele gezonde muizen geboren zijn, bleken er honderden niet levensvatbaar. Li en zijn collega’s, de auteurs van deze studie, hopen vooral kennis op te doen over de bijdrage van de man en vrouw aan het embryo. Welke essentiële genen komen via de vrouw tot uiting, en welke alleen via de man? Deze zijn verschillend per diersoort.

Twee vrouwelijke muizen die samen een gezond kind krijgen gaat niet zomaar. Zoogdieren hebben in principe een mannelijke en een vrouwelijke geslachtscel nodig. Deze smelten samen en groeien uit tot een embryo. Sommige insecten of vissen kunnen zich voortplanten zonder iemand van het andere geslacht. Deze wetenschap daagde de onderzoekers uit om ook zoogdieren zo ver te krijgen.

Onleesbare genen

Een eicel moet bevrucht worden door een zaadcel om het hele domino-effect van de innesteling, placentavorming en groei in gang te zetten. Sommige cruciale genen zijn namelijk alleen in een zaadcel leesbaar, andere alleen in een eicel. Zowel zaad- als eicellen hebben het gen wel in hun DNA, maar dat DNA kan plaatselijk zo strak opgevouwen zijn dat het onleesbaar wordt. Om dat te omzeilen startten de onderzoekers met (vrouwelijke) stamcellen waarin het DNA bijna niet is opgevouwen, zodat het helemaal te lezen is, ook de genen die normaal alleen van de zaadcel te gebruiken zijn.

Deze stamcel wordt vervolgens samengevoegd met een eicel om een embryo uit twee vrouwen te creëren. “En dat is eigenlijk weer net te veel”, licht Hendrik Marks toe, die zelf aan de Radboud Universiteit onderzoek doet naar genoomregulatie van embryonaal DNA. “Enkele genen moeten niet twee keer tot uiting komen, een dubbele hoeveelheid levert grote problemen op. Die paar genen moeten toch uitgeschakeld worden, omdat het embryo anders niet overleeft.” Dit zijn regio’s die je normaal alleen actief van je moeder krijgt, en niet van je vader. Als het embryo ontstaat uit twee moeders krijg je dus een overschot van het genproduct. Om dit te voorkomen, verwijderden de Chinese onderzoekers deze genen uit de stamcel, waardoor deze meer lijkt op een mannelijke cel. Door deze genetisch veranderde vrouwelijk stamcel samen te voegen met een eicel krijg je de juiste set genen.

Dynamisch oprolsysteem

In geslachtscellen zijn sommige delen van het DNA onleesbaar. Dit voorkomt dat de eicel zich richting een embryo gaat ontwikkelen als deze nog niet bevrucht is. Pas als de zaadcel bij de eicel komt kan het embryo zich gaan ontwikkelen. Het uitschakelen van deze genen is een dynamisch proces. De genen mogen namelijk niet verdwijnen: later zijn ze weer nodig. Het DNA kan zich bijvoorbeeld heel strak oprollen, waardoor de genen op die plek niet zijn af te lezen en zo niet hun functie kunnen vervullen. Dit is nuttig voor genen die maar één keer tot expressie mogen komen.

Epigentics credit darryl leja  nhgri
Het DNA zit strak om een histon (groen) gerold. Op die plek is het gen niet goed af te lezen en komt deze niet tot uiting. Het DNA daartussen komt wel tot uiting.
Darryl Leja, NHGRI via Wikimedia Commons

In 2004 slaagden wetenschappers erin twee muizenmoeders pups te laten krijgen door twee van die genen te verwijderen. De kleine muisjes waren levensvatbaar, maar hadden groeiproblemen. Nu, anno 2018, schakelden de onderzoekers nog een derde gen uit – met een beter resultaat. Van de 210 embryo’s kwamen er uiteindelijk negentien levend ter wereld. Ze groeiden uit tot volwassen vrouwtjes en kregen zelf, ditmaal via de natuurlijke weg, ook nageslacht. Die bleven niet allemaal in leven, dus foutloos is deze kunstmatige geboortetechniek nog niet te noemen.

Twee vaders

Dit trucje deden de Chinese onderzoekers ook met twee mannelijke muizen. Dat is nog lastiger dan bij twee vrouwtjes. “Het is heel speciaal dat dát nu gelukt is. Nog niet eerder waren we in staat muizen te krijgen uit twee vaders”, zegt Marks. Li en zijn collega’s moesten hiervoor zeven genetische regio’s verwijderen uit de embryonale stamcel. Samen met een spermacel transplanteerden ze deze in een lege eicel. Deze had geen celkern en dus geen DNA van een vrouwtje. De onderzoekers begonnen met ruim duizend embryo’s, waarvan twaalf muisjes levend ter wereld kwamen. Dat lijkt slechts een fractie, maar het is meer dan ooit. Deze muisjes leefden maximaal 48 uur, hadden last van oedeem, ademhalingsproblemen en waren erg groot.

Bipaternal mouse pup. credit leyun wang
Een muisje geboren uit twee vaders. De muisjes waren groot voor een babymuisje maar onvoldoende ontwikkeld.
Leyun Wang

De mannetjes creëerden pups die ruim twee keer zwaarder waren dan normale muizen. Uit twee vrouwtjes ontstaan muisjes die juist kleiner zijn dan gemiddeld. Dat lijkt onhandig, “maar eigenlijk is dit het mooiste van deze studie”, zegt Marks. “Het helpt enorm bij het beantwoorden van de vraag waaróm sommige genen van alleen van de vrouw actief zijn en sommige alleen van de man. Het is eigenlijk het eerste bewijs voor een theorie die al langer bestaat.” Het gaat om de theorie die het ‘ouderlijke conflict’ wordt genoemd. Volgens deze theorie sturen mannetjes met hun actieve genen aan op een grote placenta en nageslacht dat snel groot en sterk wordt. Moeders daarentegen zijn gericht op wat kleiner nageslacht, omdat de moeder al het voedsel voor haar embryo moet produceren en ondertussen zelf ook in leven moet blijven. Vader en moeder zorgen dan samen voor balans in de groei van het embryo. “Nu het mogelijk is om embryo’s te maken uit hetzelfde geslacht kunnen we gericht onderzoeken welke genen essentieel zijn in de embryonale fase”, zegt Marks. Het is dus een flinke vooruitgang in de wetenschap – en wie weet bewijst dit ook ooit zijn nut voor homostellen, maar dat zal vermoedelijk nog vele jaren op zich laten wachten.

Bronnen

Li,W. e.a., Generation of Bimaternal and Bipaternal Mice from Hypomethylated Haploid ESCs with Imprinting Region Deletions, Cell Stem Cell

Dit artikel is een publicatie van NEMO Kennislink, en hoort bij de thema's Ziekten genezen en Ziekten voorkomen op Biotechnologie.nl.
© NEMO Kennislink, sommige rechten voorbehouden