Na een Chinese, nu een Russische CRISPR-Cas-cowboy?

Nature publiceerde deze week een interview waarin de Russische onderzoeker Denis Rebrikov zegt genetisch bewerkte embryo’s te willen laten volgroeien tot kinderen. Net zoals de Chinese onderzoeker Jiankui He in november 2018 deed. “Maar dan met een veiligere techniek”, zegt hij. Hoe serieus moeten we deze onderzoeker nemen?

“I think I am crazy enough to do it”, zei de Russische moleculair bioloog Denis Rebrikov deze week tegen het wetenschappelijke tijdschrift Nature. ‘Gek genoeg’ om het DNA van embryo’s aan te passen, voordat ze geïmplanteerd zouden worden in de baarmoeders van vrouwen met hiv. Met genbewerkingstechniek CRISPR-Cas9 wil hij het CCR5-gen aanpassen, zodat de embryo’s resistent worden tegen hiv-besmetting. Dit lijkt op het werk van de Chinese onderzoeker Jiankui He, die in november 2018 verklaarde het DNA van tweeling Lulu en Nana te hebben aangepast om ze hiv-resistent te maken.

Het zorgde voor veel ophef: in november 2018 kondigde de Chinese onderzoeker Jiankui He de geboorte van de genetisch gemodificeerde tweeling Lulu en Nana aan. Jiankui had het DNA van de kinderen tijdens hun embryonale fase aangepast. Daarmee hoopte hij ze resistent te maken voor besmettingen met hiv. Het experiment werd wereldwijd afgekeurd en als onethisch beschouwd. Er is nog veel te weinig bekend over de werking van gen-bewerkingstechniek CRISPR-Cas9 en de risico’s die kleven aan het aanpassen van embryo-DNA. De universiteit stelde Jiankui meteen op non-actief en hij wordt waarschijnlijk strafrechtelijk vervolgd.

Rebrikov (die in Moskou werkt bij de Pirogov Russian National Research Medical University en het Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology) denkt dat hij een techniek ontwikkeld heeft die het op een veilige manier mogelijk maakt om het DNA van embryo’s te bewerken. Veiliger dan Jiankui He gedaan heeft, zonder onbedoelde mutaties die ontstaan wanneer CRISPR-Cas9 in de cel bezig is gerichte knipjes te maken in het DNA. Rebrikov wacht alleen nog op toestemming van het ministerie van gezondheid, zegt hij in het artikel. Maar hij verwacht dat die toestemming er de komende negen maanden wel zal komen.

Tijdelijke opschorting

Hij lijkt daarmee maling te hebben aan de internationale oproep om voorlopig niet aan embryo-DNA te sleutelen. In maart van dit jaar stelde een grote groep wetenschappers een ‘moratorium’ voor in Nature, een tijdelijke opschorting. Daarin staat dat zij zich de komende vijf jaar niet zullen wagen aan het genetisch bewerken van embryo’s, om die vervolgens in de baarmoeder terug te plaatsen, totdat er meer bekend is over de veiligheid van dit soort ingrepen. Want genetische aanpassingen in embryo-DNA kunnen immers worden doorgegeven aan het nageslacht. Ongewilde mutaties, ontstaan door behandeling met genbewerkingstechniek CRISPR-Cas9, dus ook.

Jiankui He presenteerde in november 2018 de geboorte van de baby’s Lulu en Nana, wiens DNA hij had aangepast
YouTube, The He lab

“Helaas werken moratoriums nooit”, schrijft Rebrikov in een e-mail aan NEMO Kennislink, waarin hem om een reactie wordt gevraagd op het interview in Nature. “Als we genoeg gegevens hebben die de veiligheid [van CRISPR-Cas9] aantonen, waarom zouden we dan de komende jaren nog moeten wachten?”

“Klinische toepassing zonder gedegen onderzoek is echt ethisch onacceptabel”, schrijft Alwin Derijck, klinisch embryoloog bij het Amsterdam UMC, als reactie op het artikel in Nature. Hij kent de Russische onderzoeker niet, maar vindt zijn claim hoogst opmerkelijk: “De keuze om het gen CCR5 uit te schakelen om hiv-infectie te voorkomen weegt niet op tegen de risico’s die deze behandeling met zich meebrengt.”

Eerder wetenschappelijk werk

In hoeverre moeten we Denis Rebrikov serieus nemen? Welk onderzoek heeft hij tot nu toe verricht? En is de techniek waarmee hij embryo-DNA wil bewerken veiliger dan de techniek die Jiankui He gebruikt heeft?

Een zoektocht in de wetenschappelijke literatuur wijst uit dat het recente wetenschappelijke werk van Rebrikov zich richtte op het toque teno virus, een virus dat veel voorkomt bij zoogdieren, en publiceerde over parodontitis, ontstekingen in tandvlees.

Uitgelicht door de redactie

Geesteswetenschappen
Woordjes leren met een robot

Biologie
Darmbacteriën voorkomen griepinfectie in longen

Geneeskunde
Onbeperkt schransen op vakantie, wat doet dat met je?

In 2018 is hij voor het eerst, en voor de enige keer, auteur van een publicatie die gaat over het bewerken van embryo-DNA met genbewerkingstechniek CRISPR-Cas9. Deze publicatie verscheen in het Russische medische vakblad Bulletin of Russian State Medical University. Het blad is peer-reviewed, staat erbij. De artikelen worden dus, zoals gebruikelijk bij wetenschappelijke tijdschriften, door anonieme wetenschappers becommentarieerd voordat ze gepubliceerd worden. Maar het tijdschrift valt wel onder de universiteit waar hij voor werkt.

Deze publicatie gaat over het verkrijgen van een delta32-mutatie in het CCR5-gen. Mensen met deze mutatie zijn resistenter tegen hiv-besmetting. Zij missen een receptor waaraan het hiv-virus kan binden. Het onderzoek vond plaats bij zestien embryo’s die overgebleven waren van ivf-behandelingen. De embryo’s kregen in hun eencellige stadium, dus direct na de bevruchting, CRISPR-Cas9 ingespoten. Het enzym was afgesteld om een knip te zetten in gen CCR5. Na vijf dagen waren er acht embryo’s over die zich goed leken te ontwikkelen. In vijf daarvan was de delta-32 mutatie gelukt. Drie waren mozaïek-embryo’s, wat betekent dat de embryo’s cellen bevatten waarin het DNA is aangepast door de CRISPR-Cas9-enzymen, maar ook cellen waarin niet alle genen zijn aangepast. De CRISPR-Cas9 heeft dus niet overal goed zijn werk kunnen doen.

CRISPR-Cas9

Rebrikov gebruikte dus, net als Jiankui He, de techniek CRISPR-Cas9 om het embryo-DNA te bewerken. Waarin verschilt zijn idee dan van He? In het Nature-interview zegt Rebrikov dat hij een veiligere techniek heeft ontwikkeld, waarbij er minder onbedoelde mutaties plaatsvinden. Over een maand verschijnt er een publicatie over, zegt hij. “Conceptueel zijn de ideeën hetzelfde”, zegt Derijck. “Alleen de technische uitvoering gaat anders, maar of dat echt veiliger is, valt te bezien. Het stuk van Rebrikov kijkt niet naar het hele genoom. Alleen naar het CCR5-gen.”

Het hebben van een delta32-mutatie in het CRR5-gen is overigens niet per se veilig te noemen. Er zijn aanwijzingen dat mensen met deze mutatie vatbaarder zijn voor het West-Nijlvirus, een virus dat wordt overgebracht door muggen. Ook verscheen vorige week een artikel (toevallig ook weer in Nature) waarin stond dat mensen met deze mutatie gemiddeld korter leven. Ook zijn er andere manieren om toch met hiv besmet te raken.

Met de specifieke enzymen van de CRISPR/Cas9-technologie kan tegenwoordig zeer nauwkeurig in genen worden geknipt en geplakt.
123RF

Daarnaast is er nog veel te weinig bekend over de nevenschade die kan ontstaan bij het genetisch bewerken van embryo-DNA. CRISPR-Cas9 maakt een knip in het DNA, waarna de cel het DNA weer aan elkaar vastplakt. Daarbij verdwijnen een paar basenparen in de DNA-streng en ontstaat er een mutatie. Derijck: “We weten nog heel weinig van de manier waarop vroege embryo’s dit soort DNA-schade herstellen. Er is nog heel veel onderzoek nodig om vast te stellen of deze techniek veilig is. Bovendien zul je bij ieder ouderpaar opnieuw moeten vaststellen of de methode werkt. We hebben immers allemaal een andere samenstelling van ons DNA.” Ook waarschuwt Derijck dat wanneer een CRISPR-knip gericht is en dus precies op het juiste gen plaatsvindt, de manier waarop het DNA zichzelf herstelt, ongestuurd gaat. “Er ontstaan zo on target-mutaties. Dat zijn aanpassingen in het juiste gen, maar op de verkeerde manier.”

Maar de grootste zorg van Alwin Derijck is dat de ‘cowboymentaliteit’ van Rebrikov het gedegen onderzoek zal ondermijnen, iets wat volgens hem ook gebeurd is met de publieke opinie rondom genetisch gemodificeerde gewassen. Hij pleit ervoor om embryo’s te mogen maken voor wetenschappelijk onderzoek, iets wat nu verboden is in Nederland. “Zolang het creëren van embryo’s voor onderzoek verboden blijft, is er geen enkele manier om onafhankelijk te toetsen of de Chinese en Russische claims van veiligheid ook daadwerkelijk kloppen.”

Bronnen

Dit artikel is een publicatie van NEMO Kennislink, en hoort bij het thema Ziekten voorkomen op Biotechnologie.nl.
© NEMO Kennislink, sommige rechten voorbehouden