Vakblad over omstreden publicatie naar ivf-alternatief: ‘De onderzoekers zijn nu ontmaskerd’

In een omstreden studie werden Mexicaanse vrouwen tegen betaling zwanger gemaakt. Ondanks sterke ethische twijfels publiceerde het vakblad Human Reproduction de studie. NEMO Kennislink sprak met de Nederlandse hoofdredacteur.

Drieluik – deel 2

Dit is deel 2 van een drieluik. Deel 1 ging over de technische fouten en belangenverstrengeling in het omstreden onderzoek van Santiago Munné. In dit deel gaan we dieper in op ethische vragen: waarom is dit onderzoek gepubliceerd en hoe kwam het door twee ethische commissies? In deel 3 onderzoeken we het onethisch handelen van grote farmaceutische bedrijven in lagelonenlanden.

Eind 2019 publiceerde het gerenommeerde wetenschappelijke tijdschrift Human Reproduction een omstreden onderzoek uit Amerika waarin Mexicaanse vrouwen zwanger werden gemaakt om hun embryo’s uit te spoelen en genetisch te onderzoeken. De redactie van het blad voegde twee commentaren aan de publicatie toe, waarin zij uitleggen waarom ze het onderzoek gepubliceerd hebben ondanks ethische twijfels.

Het doel van het onderzoek was het vinden van een alternatief voor ivf. Bij ivf wordt een eicel van de vrouw bevrucht in het laboratorium. Dat kost niet alleen erg veel geld, ook heeft een groot deel van de ivf-embryo’s foutjes in het erfelijk materiaal. Zij hebben chromosomen te veel of te weinig, waardoor er geen (gezonde) baby uit zal groeien. Wat daar de precieze oorzaak van is, is nog onduidelijk.

Mensen hebben normaal gesproken 23 paar chromosomen in iedere cel. Bij ivf-embryo’s is dat niet altijd het geval: een groot deel van de embryo’s heeft te veel of te weinig chromosomen.
Wikimedia Commons, Piolinfax via CC3.0

Daarom wilden de onderzoekers weten of het bevruchten van een eicel in het lichaam gezondere embryo’s oplevert dan het bevruchten van een eicel in een kweekschaaltje. Bij het onderzoek kregen 81 vrouwen een hormoonbehandeling om eicellen te laten rijpen, net als bij een ivf-behandeling. Daarna werden zij bevrucht door zaadcellen bij hen in te brengen.

Na een paar dagen werden de embryo’s uit hun baarmoeder gespoeld en onderzocht. Het uitspoelen ging niet altijd goed, met als gevolg dat negen vrouwen abortus moesten plegen om de zwangerschap af te breken. Sommige vrouwen ondergingen de hormoonbehandeling meerdere keren: de spoeling werd in totaal 134 keer uitgevoerd. Daarnaast ondergingen twintig vrouwen de hormoonbehandeling nogmaals, maar dan gevolgd door normale ivf. Ook die embryo’s werden genetisch onderzocht.

De onderzoekers werken voor Amerikaanse organisaties, maar vonden hun proefpersonen over de grens, in Mexico. De vrouwen zijn ingeschreven als eiceldonoren bij een Mexicaanse kliniek. Als beloning voor hun deelname kregen zij een bedrag gelijk aan twee maandsalarissen.

Redactioneel commentaar

Het tijdschrift Human Reproduction is hét Europese blad om fertiliteitsonderzoek in te publiceren en hoort bij de 10% meest impactvolle wetenschapsbladen. Waarom publiceerde het gerenommeerde tijdschrift zo’n omstreden onderzoek? De redactie van Human Reproduction voegde twee artikelen toe aan de publicatie. Daarin zetten zij vraagtekens bij de ethische aspecten van het onderzoek en lichten zij toe waarom zij het toch gepubliceerd hebben.

Negen vrouwen die deelnamen aan het onderzoek moesten abortus plegen, omdat zij na het onderzoek nog steeds (ongewenst) zwanger waren.
Pixabay, Silas Camargo Silão via CC0

Een van de redactionele commentaren is van adjunct-hoofdredacteur Galia Oron. Volgens haar moeten we ons afvragen of de vrouwen wel vrijwillig meededen aan het onderzoek en niet onder druk zijn gezet. Ook vindt ze het onrechtvaardig dat sommige vrouwen meerdere keren werden blootgesteld aan de hormoonbehandeling: de last van twee hormoonbehandelingen weegt niet op tegen de voordelen van de studie.

Daarnaast schrijft Oron dat de spoeling relatief weinig embryo’s opleverde. Bij minder dan de helft van de behandelingen werden er embryo’s gevonden. Ook vertoonden elf vrouwen nog tekenen van zwangerschap na de baarmoederspoeling. Om de ongewenste zwangerschap af te breken, ondergingen negen van hen abortus. Vier van hen moest een dubbele abortus ondergaan. Oron schrijft dat de veiligheid en het welzijn van de proefpersonen in gevaar zijn gebracht op een manier die niet opweegt tegen de wetenschappelijke kennis die de studie oplevert. Verder onderzoek moet de haalbaarheid en veiligheid van de techniek in de toekomst verbeteren.

Belang van publicatie

Ondanks de ethische vraagtekens die bij het onderzoek gezet kunnen worden, heeft het goedkeuring ontvangen van maar liefst twee ethische commissies: één uit Amerika en één uit Mexico. De redactie van Human Reproduction heeft die toestemming ingezien, net als de papieren die aan de proefpersonen voorgelegd zijn en informatie over de hoogte van de vergoeding die de proefpersonen ontvingen voor hun deelname.

Alle papieren die de onderzoekers zouden moeten hebben, waren aanwezig en in orde. “Als ze die documenten niet hadden kunnen leveren, of als wij in die documenten essentiële informatie zouden missen, dan hadden we dit niet gepubliceerd”, zegt Nils Lambalk, hoofdredacteur van Human Reproduction en gynaecoloog in Amsterdam aan het VU medisch centrum (VUmc).

“Een van de redenen om het onderzoek toch te publiceren, is dat het is goedgekeurd door twee ethische commissies. Wie zijn wij om dat te overstemmen, en te zeggen dat wij het toch onethisch vinden?” stelt Lambalk. “We kunnen zien dat de proefpersonen voldoende geïnformeerd waren over de gevolgen van het onderzoek, en dat ze de kans hebben gehad om een weloverwogen beslissing te nemen over hun deelname.”

Uitgelicht door de redactie

Biotechnologie
‘Ik weet zeker dat het nog veel sneller kan’

Geneeskunde
Migraine is meer dan alleen hoofdpijn

Biologie
Oud vaccin tegen COVID-19

Bovendien vindt hij het in het belang van de proefpersonen om deze studie te publiceren. “Mensen hebben zich blootgesteld aan een medische interventie, wetend dat het om onderzoek ging. Als het nooit gepubliceerd wordt, vind ik dat onethisch voor de mensen die meededen aan het onderzoek”, zegt hij. “Als het niet gepubliceerd wordt, doet niemand er wat mee.” De moeite van de proefpersonen en het risico dat zij liepen door hun deelname was dan voor niets.

Ethische commissie

Toch wekte de studie bij veel vakgenoten van Lambalk wantrouwen op. In het redactionele commentaar schrijft Lambalk dat zelf ook: “Deze studie heeft alle formele stappen voor ethische toestemming succesvol doorlopen, maar laat ons toch achter met een sterk gevoel van ongemak.” De redactie vertrouwt op de toestemming die het onderzoek kreeg van de ethische commissies, maar waar kijkt een ethische commissie precies naar?

In Nederland zijn er meerdere Medisch Ethische Commissies (METC’s) en een centrale commissie (de CCMO). Wetenschappelijke onderzoeken die iets te maken hebben met embryo’s hebben altijd toestemming nodig van de centrale commissie. Daarin zitten zowel wetenschappers als ethici bij elkaar, die samen genoeg kennis hebben om zowel de ethische als de wetenschappelijke aspecten van het onderzoek te beoordelen.

Wetenschappelijk onderzoek met menselijke proefpersonen wordt van te voren gekeurd door een ethische commissie.
Pixabay, Edward Lich via CC0

Suzanne van de Vathorst is universitair hoofddocent ethiek aan het Erasmus Medisch Centrum Rotterdam en plaatsvervangend lid van de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO). Als lid van deze medisch-ethische commissie krijgt zij regelmatig onderzoeksvoorstellen voor haar kiezen die de commissie moet beoordelen.

De commissie beoordeelt onderzoeken op basis van internationale richtlijnen en de Nederlandse wet. Een belangrijke internationale richtlijn is de Declaratie van Helsinki. “Daarin staat dat het risico en de belasting van de proefpersonen moet opwegen tegen het belang van het onderzoek. Ook moeten de proefpersonen een goed geïnformeerde keuze kunnen maken om aan het onderzoek mee te doen”, legt Van de Vathorst uit.

Naast de wetten en richtlijnen bekijkt de ethische commissie of het onderzoek degelijk is. “Is de onderzoeksvraag relevant? Denken we dat het onderzoek antwoord gaat geven op de onderzoeksvraag? Kan het onderzoek op een minder belastende manier uitgevoerd worden? Is er al vooronderzoek gedaan, met dieren bijvoorbeeld, en wat is daar uitgekomen?” noemt Van de Vathorst op. Daarna wordt er gekeken naar de belasting van de proefpersonen. “De nieuwe kennis die we verkrijgen uit het onderzoek moet opwegen tegen de belasting voor de deelnemers en de risico’s waaraan zij blootgesteld worden”, zegt Van de Vathorst. “Dat is soms lastig te beoordelen, want dat is niet zwart-wit.”

Onder druk gezet

Met ‘informed consent’ geven proefpersonen aan dat zij zelfstandig beslissen om vrijwillig mee te doen aan het onderzoek, en dat ze voldoende geïnformeerd zijn over de eventuele risico’s.
Pixabay, Catkin via CC0

Een ander belangrijk punt voor de ethische commissie is geïnformeerde toestemming (‘informed consent’). Vaak tekenen proefpersonen een document voordat het onderzoek begint. Zij verklaren daarmee dat ze vrijwillig meedoen aan het onderzoek, en dat ze goed geïnformeerd zijn over de gevolgen van het onderzoek en eventuele risico’s voor henzelf. “We kijken of die informatie deugt. Wie vraagt aan hen of ze deel willen nemen, en hebben die mensen belang bij het onderzoek? Worden de deelnemers onder druk gezet of gelokt? Vinden we dat ze in alle vrijheid kunnen beslissen om wel of niet deel te nemen?”

In een redactioneel commentaar dat gelijktijdig met het onderzoek gepubliceerd werd, schrijft Galia Oron dat we ons moeten afvragen of de deelnemers van de Amerikaanse studie niet onder druk gezet zijn om mee te doen. De deelnemers zijn tenslotte eiceldonoren, en verdienen hun geld in de kliniek waar zij gerekruteerd zijn voor het onderzoek. “Deelname aan het onderzoek zou niet geassocieerd moeten worden met toekomstige financiële winsten, zoals die van een eiceldonatie”, schrijft Oron.

De patiëntinformatie moet ook goed leesbaar zijn. “Met name Amerikaanse schriftelijke informatie heeft vaak een defensief karakter”, zegt Van de Vathorst. “Niet informatief, maar defensief. De gedachte is: als ze alles noemen, kan hen niets verweten worden. Het gevolg is dat de teksten onleesbaar worden, een beetje zoals de algemene voorwaarden die je zelf wel eens voor je neus krijgt.” Volgens hoofdredacteur Lambalk, die de patiëntinformatie heeft gecontroleerd, zijn de teksten van het Amerikaanse onderzoek in goed leesbare taal opgesteld, zowel in het Engels als in het Spaans.

De Mexicaanse vrouwen ontvingen bijna twee maandsalarissen voor hun deelname aan het onderzoek.
Pixabay, josemiguels via CC0

Daarnaast kregen de deelnemers aan de Amerikaanse studie een opvallend hoge beloning voor hun deelname aan de studie: ruim twee maandsalarissen. Ethici staan kritisch tegenover hoge beloningen voor wetenschappelijk onderzoek, omdat het maar de vraag is of de deelnemers dan in vrijheid kunnen beslissen om wel of niet deel te nemen. Het geven van zo’n hoge beloning is op zijn minst verdacht.

Over de grens

Ten slotte is het opvallend dat de deelnemers aan de studie allemaal uit Mexico komen. “Dat gebeurt vaker”, zegt Van der Vathorst. “We weten dat heel veel onderzoek gedaan wordt in landen waar de regels minder streng zijn, of waar het makkelijker is om aan grote groepen mensen te komen. Dat is echt een probleem.”

Hoofdredacteur Lambalk was op een internationaal congres bij de presentatie van het onderzoek van de Amerikanen. Hij heeft de eerste auteur van het onderzoek, Santiago Munné, toen niet gevraagd waarom hij zijn proefpersonen uit Mexico haalde. “Die vraag had ik kunnen stellen, maar tussen de regels door is het hopelijk wel duidelijk waarom dat is gebeurd. Zeker als je die mensen twee maandsalarissen geeft. Natuurlijk is dat verdacht”, zegt Lambalk.

Klinische tests worden wel vaker gehouden in landen waar minder strenge regels en minder toezicht zijn.
Pixabay, Michael Gaida via CC0

Hij licht toe dat de grote farmaceutische industrie in Europa weinig studies meer doet, juist omdat de regelgeving streng is. “We hebben ze weggejaagd. En het gevolg is dat het onder water verdwijnt, en dat er dit soort dingen gebeuren. De strengere regelgeving zou dus weleens averechts kunnen werken”, zegt hij.

In de geschiedenis vond dubieus medicijnonderzoek vaker plaats in ontwikkelingslanden om kilo’s papierwerk en ingewikkelde regels te omzeilen. Dat gebeurde nogal eens achter de schermen, maar door de publicatie van het Amerikaanse onderzoek ligt het nu open en bloot op tafel.

Onderzoekers ontmaskerd

“Wat dat betreft vind ik het ook wel goed dat deze discussie nu is ontstaan”, zegt Lambalk, doelend op het stof dat de publicatie in zijn blad heeft doen opwaaien. “Blijkbaar zijn we hier op een stukje van het onderzoeksgebied beland waar we tot nu toe nog niet veel aandacht aan besteed hebben.” Ethische commissies keurden het onderzoek goed, maar er hangt nog steeds een luchtje aan. "Als je dit niet publiceert blijven het alleen roddels”, zegt Lambalk. “Nu is Munné ontmaskerd.”

Of het onderzoek ook goedgekeurd was door de Nederlandse CCMO, is niet zo een-twee-drie te zeggen. Het is niets voor niets dat de CCMO bestaat uit wetenschappers uit allerlei verschillende hoeken, die samen zowel de wetenschappelijke als de ethische kanten van het onderzoek bespreken.

In ieder geval was de beloning van twee maandsalarissen te hoog geweest. “Ik geloof dat het erop neerkomt dat je maximaal minimumloon kunt geven voor de uren die iemand eraan kwijt is”, zegt Van de Vathorst. “We zijn enorm terughoudend met het betalen van mensen voor deelname aan wetenschappelijk onderzoek. Daar is ook wel weer een beetje discussie over hoor, soms vind ik het ook wel zuinig. Aan de andere kant wil je ook niet dat de vergoeding zo hoog is dat geld de reden wordt om mee te doen.”

Bronnen

Het Amerikaanse onderzoek en de brieven van de redactie van Human Reproduction:

Andere bronnen:

Dit artikel is een publicatie van NEMO Kennislink, en hoort bij de thema's Ziekten voorkomen en Ziekten genezen op Biotechnologie.nl.
© NEMO Kennislink, sommige rechten voorbehouden